Ποιοι έχουν ανοσία στον κορωνοϊό;
Του Marc Lipsitch, επιδημιολόγου και ειδικού στα μολυσματικά νοσήματα
13 Απριλίου 2020
Ένα από τα πολλά σκοτεινά σημεία γύρω από τη νόσο Covid-19 είναι η απόκριση του ανοσοποιητικού μας συστήματος στη λοίμωξη και οι συνέπειές της στην εξάπλωση της νόσου. Μετά από οποιαδήποτε λοίμωξη, η ανοσία μπορεί να είναι από ισόβια και πλήρης έως σχεδόν ανύπαρκτη. Μέχρι στιγμής, ωστόσο, υπάρχουν ελάχιστα στοιχεία για την ανοσία στον SARS-CoV-2, τον κορωνοϊό που προκαλεί τη νόσο Covid-19.
Σε αυτή την περίπτωση, τι μπορούν να κάνουν οι επιστήμονες, αλλά και οι υπεύθυνοι λήψης αποφάσεων που βασίζονται στην επιστήμη, για να σχεδιάσουν τις κατάλληλες πολιτικές; Η καλύτερη προσέγγιση είναι να αναπτύξουν ένα εννοιολογικό μοντέλο — ένα σύνολο υποθέσεων για τον τρόπο που μπορεί να λειτουργήσει η ανοσία — με βάση τις υφιστάμενες γνώσεις για το ανοσοποιητικό σύστημα, αλλά και πληροφορίες για συγγενείς ιούς, κι έπειτα να προσδιορίσουν (για κάθε μία παράμετρο αυτού του μοντέλου) πώς θα μπορούσε να είναι λανθασμένη, πώς θα το διαπίστωνε κανείς και ποιες θα ήταν οι συνέπειες. Στη συνέχεια, οι επιστήμονες θα πρέπει να προσπαθήσουν να κατανοήσουν καλύτερα τη νόσο, με παρατήρηση και πειράματα.
Για ορισμένες λοιμώξεις ισχύει το ιδανικό σενάριο: Όταν ένα άτομο νοσεί, αναπτύσσει ισόβια ανοσία. Ως γνωστόν, αυτό το ανακάλυψε ο Δανός φυσικός Peter Panum για την ιλαρά όταν επισκέφτηκε τα νησιά Φερόε (μεταξύ Σκωτίας και Ισλανδίας) στη διάρκεια μιας έξαρσης το 1846 και διαπίστωσε ότι οι κάτοικοι άνω των 65 ετών που είχαν επιβιώσει από μια προηγούμενη έξαρση το 1781 ήταν προστατευμένοι. Αυτή η εντυπωσιακή παρατήρηση συνέβαλε στη δημιουργία των κλάδων της ανοσολογίας και της επιδημιολογίας. Έκτοτε, βεβαίως, όπως σε πολλούς άλλους κλάδους, η επιστημονική κοινότητα έχει διαπιστώσει ότι τα πράγματα είναι συχνά πιο περίπλοκα.
Για παράδειγμα, πιο περίπλοκη είναι η ανοσία στους κορωνοϊούς, μια μεγάλη ομάδα ιών που μεταδίδονται ενίοτε από ζώα ξενιστές στον άνθρωπο: ο SARS-CoV-2 είναι η τρίτη μεγάλη επιδημία κορωνοϊού που πλήττει την ανθρωπότητα στη σύγχρονη εποχή, μετά την έξαρση του SARS την περίοδο του 2002-2003 και την έξαρση του MERS που ξεκίνησε το 2012.
Πολλές από τις γνώσεις μας για την ανοσία στον κορωνοϊό δεν προέρχονται από τον SARS ή τον MERS, οι οποίοι προσέβαλαν συγκριτικά μικρούς αριθμούς ατόμων, αλλά από τους κορωνοϊούς οι οποίοι μεταδίδονται κάθε χρόνο, προκαλώντας λοιμώξεις του αναπνευστικού που κυμαίνονται από ένα απλό κρυολόγημα μέχρι πνευμονία. Σε δύο ξεχωριστές μελέτες, οι ερευνητές μόλυναν εθελοντές με έναν εποχικό κορωνοϊό και, περίπου έναν χρόνο μετά, τους εμβολίασαν με τον ίδιο ή με παρόμοιο ιό, προκειμένου να διαπιστώσουν κατά πόσον είχαν αποκτήσει ανοσία.
Στην πρώτη μελέτη, οι ερευνητές επέλεξαν 18 εθελοντές που παρουσίασαν κρυολόγημα αφότου εμβολιάστηκαν – ή έλαβαν τη λεγόμενη «δόση πρόκλησης» – με ένα στέλεχος κορωνοϊού το 1977 ή το 1978. Έναν χρόνο μετά, έξι από τους εθελοντές έλαβαν άλλη μία δόση πρόκλησης με το ίδιο στέλεχος και κανένας δεν μολύνθηκε, πιθανότατα χάρη στην προστασία που είχαν αναπτύξει από την ανοσολογική τους απόκριση στην πρώτη λοίμωξη. Οι υπόλοιποι 12 εθελοντές εκτέθηκαν σε ένα ελαφρώς διαφορετικό στέλεχος κορωνοϊού και διαπιστώθηκε ότι η προστασία τους από αυτό ήταν μόνο μερική.
Σε μια άλλη μελέτη που δημοσιεύτηκε το 1990, 15 εθελοντές εμβολιάστηκαν με έναν κορωνοϊό. Οι δέκα από αυτούς παρουσίασαν λοίμωξη. Δεκατέσσερις εμβολιάστηκαν ξανά με το ίδιο στέλεχος έναν χρόνο αργότερα, παρουσιάζοντας λιγότερο σοβαρά συμπτώματα, ενώ ο οργανισμός τους παρήγαγε λιγότερα αντισώματα στον ιό απ’ ό,τι μετά τη λήψη της πρώτης δόσης πρόκλησης. Αυτό ίσχυε ιδίως για τα άτομα που είχαν παρουσιάσει ισχυρή ανοσολογική απόκριση την πρώτη φορά.
Δεν έχουν διεξαχθεί τέτοια πειράματα, για να μελετηθεί η ανοσία στους ιούς SARS και MERS. Παρ’ όλα αυτά, οι μετρήσεις των αντισωμάτων στο αίμα των ανθρώπων που επιβίωσαν από αυτές τις λοιμώξεις υποδηλώνουν ότι η άμυνα αυτή διατηρείται για κάποιο χρονικό διάστημα: Δύο έτη για τον SARS, σύμφωνα με μία μελέτη, και σχεδόν τρία έτη για τον MERS, σύμφωνα με άλλη μελέτη. Ωστόσο, η εξουδετερωτική ικανότητα αυτών των αντισωμάτων – ένα μέτρο της αποτελεσματικότητας με την οποία αναστέλλεται η αναπαραγωγή του ιού – ήταν ήδη σε φθίνουσα πορεία όταν πραγματοποιήθηκαν οι μελέτες.
Οι μελέτες αυτές αποτελούν τη βάση για να προβούμε σε τεκμηριωμένες υποθέσεις σχετικά με την πιθανή έκβαση των ασθενών με Covid-19. Τα περισσότερα άτομα που μολύνονται με τον SARS-CoV-2 θα έχουν μια καλή ή λιγότερο καλή ανοσολογική απόκριση. Μπορούμε να υποθέσουμε ότι αυτή η απόκριση θα προσφέρει κάποια προστασία μεσοπρόθεσμα – για τουλάχιστον ένα έτος – και, στη συνέχεια, η αποτελεσματικότητά της ενδέχεται να μειωθεί.
Υπάρχουν και άλλα στοιχεία που υποστηρίζουν αυτό το μοντέλο. Μια πρόσφατη μελέτη ομάδας του Πανεπιστημίου Erasmus της Ολλανδίας, η οποία αξιολογήθηκε από ομοτίμους, δημοσίευσε δεδομένα για 12 ασθενείς, σύμφωνα με τα οποία οι ασθενείς αυτοί ανέπτυξαν αντισώματα μετά τη λοίμωξη από τον SARS-CoV-2. Σε συνεργασία με αρκετούς συναδέλφους και φοιτητές μου έχουμε αναλύσει στατιστικά χιλιάδες κρούσματα εποχικών κορωνοϊών στις Ηνωμένες Πολιτείες κι έχουμε συνάγει, με βάση ένα μαθηματικό μοντέλο, ότι είναι πιθανό να δημιουργείται ανοσία για περίπου ένα έτος έναντι των δύο εποχικών κορωνοϊών που σχετίζονται περισσότερο με τον SARS-CoV-2. Αυτό αποτελεί ενδεχομένως μια ένδειξη για τον τρόπο με τον οποίο μπορεί να εξελιχθεί και η ανοσία στον SARS-CoV-2.
Εάν η λοίμωξη δημιουργεί όντως ανοσία στα περισσότερα ή σε όλα τα άτομα και η προστασία διαρκεί ένα έτος ή περισσότερο, τότε ο αυξανόμενος αριθμός κρουσμάτων της λοίμωξης σε οποιονδήποτε πληθυσμό θα οδηγήσει σταδιακά στη λεγόμενη ανοσία της κοινότητας. Καθώς ολοένα περισσότεροι άνθρωποι αποκτούν ανοσία στον ιό, ένα μολυσμένο άτομο έχει λιγότερες πιθανότητες να μεταδώσει τον ιό σε κάποιο άτομο που είναι επιρρεπές σε λοίμωξη. Τελικά, η ανοσία της κοινότητας εξαπλώνεται τόσο που κάθε μολυσμένο άτομο προσβάλλει κατά μέσο όρο λιγότερο από ένα άλλο άτομο. Σε αυτό το σημείο, ο αριθμός των κρουσμάτων αρχίζει να μειώνεται. Αν η ανοσία της κοινότητας είναι αρκετά διαδεδομένη, τότε, ακόμα κι αν δεν έχουν ληφθεί μέτρα μετριασμού της μετάδοσης, ο ιός θα περιοριστεί – τουλάχιστον μέχρι να εξασθενήσει η ανοσία ή να γεννηθούν αρκετά νέα άτομα που θα είναι επιρρεπή σε λοίμωξη.
Προς το παρόν, ο αριθμός των κρουσμάτων Covid-19 έχει υποεκτιμηθεί εξαιτίας των περιορισμένων διαγνωστικών τεστ, και μάλιστα ίσως κατά 10 φορές σε ορισμένες χώρες, όπως η Ιταλία στο τέλος του προηγούμενου μήνα. Εάν η υποεκτίμηση κυμαίνεται σε τέτοια επίπεδα και σε άλλες χώρες, τότε η πλειονότητα του πληθυσμού σε μεγάλο μέρος του πλανήτη (αν όχι σε όλο τον πλανήτη) εξακολουθεί να είναι επιρρεπής σε λοίμωξη και η ανοσία της κοινότητας αποτελεί ελάσσον φαινόμενο αυτή τη στιγμή. Για να ελεγχθεί μακροπρόθεσμα ο ιός, θα πρέπει να αποκτήσει ανοσία η πλειονότητα των ανθρώπων είτε αφού μολυνθεί και αναρρώσει, είτε αφού εμβολιαστεί. Ωστόσο, υπάρχουν άλλες παράμετροι της νόσου που θα καθορίσουν πόσο μεγάλη θα πρέπει να είναι η πλειονότητα, οι οποίες παραμένουν άγνωστες.
Υπάρχει κάποιος προβληματισμός σχετικά με το ενδεχόμενο επαναλοίμωξης. Το Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων της Νότιας Κορέας ανέφερε πρόσφατα ότι 91 ασθενείς που είχαν μολυνθεί με τον SARS-CoV-2 και στη συνέχεια διαγνώστηκαν αρνητικοί στον ιό αργότερα δαγνώστηκαν και πάλι θετικοί. Εάν κάποια από αυτά τα κρούσματα ήταν όντως επαναλοιμώξεις, τότε η αντοχή της ανοσίας που είχαν αναπτύξει οι ασθενείς τίθεται υπό αμφισβήτηση.
Ένα άλλο ενδεχόμενο, το οποίο πολλοί επιστήμονες θεωρούν πιθανότερο, είναι για αυτούς τους ασθενείς να είχαν προκύψει ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα στο διαγνωστικό τεστ στη διάρκεια μιας εν εξελίξει λοίμωξης, ή να είχε υποχωρήσει προσωρινά η λοίμωξη και μετά να επανεμφανίστηκε. Το Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων της Νότιας Κορέας καταβάλει προσπάθειες να εκτιμήσει την αξία όλων αυτών των στοιχείων. Όπως και για άλλες νόσους, στις οποίες μπορεί να είναι δύσκολο να διαπιστωθεί εάν πρόκειται για νέα λοίμωξη ή για επανεμφάνιση παλιάς λοίμωξης (π.χ. στη φυματίωση) το πρόβλημα μπορεί να λυθεί συγκρίνοντας την αλληλουχία του γονιδιώματος του ιού από την πρώτη και από τη δεύτερη περίοδο λοίμωξης.
Προς το παρόν, είναι εύλογο να υποθέσουμε ότι μόνο μια μειονότητα του παγκόσμιου πληθυσμού έχει ανοσία στον SARS-CoV-2, ακόμα και στις περιοχές που έχουν υποστεί ισχυρό πλήγμα. Πώς θα μπορούσε να εξελιχθεί αυτή η αρχική εικόνα, καθώς θα έρχονται στο φως πιο αξιόπιστα δεδομένα; Τα πρώτα στοιχεία δείχνουν ότι θα μπορούσε να μεταβληθεί προς οποιαδήποτε κατεύθυνση.
Τα πραγματικά κρούσματα Covid-19 είναι πιθανό να είναι πολύ περισσότερα από τα καταγεγραμμένα, ακόμα κι αν συνυπολογιστεί ο περιορισμός αριθμός διαγνωστικών τεστ. Μία πρόσφατη μελέτη (που δεν έχει ακόμα αξιολογηθεί από ομοτίμους) υποδηλώνει ότι, αντί για 10πλάσιο αριθμό αναγνωρισμένων κρουσμάτων, οι Ηνωμένες Πολιτείες μπορεί να έχουν 100 ή ακόμα και 1.000 φορές περισσότερα κρούσματα από τον επίσημο αριθμό. Αυτή η εκτίμηση προκύπτει εμμέσως από στατιστικούς συσχετισμούς. Σε περιπτώσεις έκτακτης ανάγκης, τέτοιες έμμεσες εκτιμήσεις μπορούν να αποτελούν πρώιμες ενδείξεις για σημαντικά ευρήματα ή να αποτελούν απλώς μια ευτυχή συγκυρία. Αν όμως είναι σωστή αυτή η εκτίμηση, τότε η ανοσία της κοινότητας στον SARS-CoV-2 θα μπορούσε να αναπτύσσεται ταχύτερα απ’ ό,τι δείχνουν τα περισσότερα αναφερθέντα αριθμητικά στοιχεία.
Μια άλλη πρόσφατη μελέτη (που επίσης δεν έχει ακόμα αξιολογηθεί από ομοτίμους) υποδηλώνει ότι μπορεί να μην συμβάλλουν όλα τα κρούσματα λοίμωξης στην ανοσία της αγέλης. Από τους 175 Κινέζους ασθενείς με ήπια συμπτώματα Covid-19, το 70% αυτών ανέπτυξε ισχυρή αντισωματική απόκριση, αλλά περίπου το 25% ανέπτυξε χαμηλή απόκριση και περίπου το 5% δεν ανέπτυξε καθόλου ανιχνεύσιμη απόκριση. Με άλλα λόγια, η ήπια νόσηση μπορεί να μην οδηγεί πάντα στην ανάπτυξη προστασίας. Αντίστοιχα, είναι σημαντικό να μελετήσουμε την ανοσολογική απόκριση των ασυμπτωματικών κρουσμάτων SARS-CoV-2, για να προσδιορίσουμε αν τα συμπτώματα και η σοβαρότητά τους έχουν προγνωστική αξία για την ανάπτυξη ανοσίας σε ένα άτομο.
Αυτά τα σκοτεινά σημεία θα αποσαφηνιστούν όταν πραγματοποιηθούν περισσότερες ορολογικές έρευνες ή αιματολογικές εξετάσεις για αντισώματα σε μεγάλους αριθμούς ανθρώπων. Τέτοιες μελέτες αρχίζουν να διεξάγονται και σύντομα θα έχουμε αποτελέσματα. Φυσικά, πολλά θα εξαρτηθούν από τον βαθμό ευαισθησίας και ειδικότητας των διαφόρων διαγνωστικών τεστ: Πόσο καλά εντοπίζουν τα αντισώματα στον SARS-CoV-2, όταν υπάρχουν, και αν μπορούν να εξαλείψουν ψευδείς θετικές διαγνώσεις εξαιτίας αντισωμάτων σε συγγενείς ιούς.
Ακόμα πιο δύσκολο θα είναι να κατανοήσουμε τι σημαίνει τυχόν ανοσολογική απόκριση για τον κίνδυνο επαναλοίμωξης ενός ατόμου και την πιθανότητα μετάδοσης του ιού. Με βάση τα πειράματα σε εθελοντές με εποχικούς κορωνοϊούς και τις μελέτες για την επιμονή των αντισωμάτων στον SARS και τον MERS, θα μπορούσαμε να αναμένουμε ότι η ισχυρή ανοσολογική απόκριση στον SARS-CoV-2 προστατεύει πλήρως από την επαναλοίμωξη, ενώ η ασθενέστερη απόκριση προστατεύει από σοβαρή νέα λοίμωξη, αλλά ταυτόχρονα επιβραδύνει και την εξάπλωση του ιού.
Δεν είναι όμως εύκολο να σχεδιαστούν έγκυρες επιδημιολογικές μελέτες, για να διαπιστωθούν όλα αυτά. Σήμερα εργάζονται εντατικά πολλοί επιστήμονες, καθώς και διάφορες ομάδες στις οποίες συμμετέχω. Μία δυσκολία είναι ότι τα άτομα με προηγούμενη λοίμωξη μπορεί να παρουσιάζουν πολλές άλλες διαφορές σε σχέση με άτομα που δεν έχουν νοσήσει ακόμα, οι οποίες θα μπορούσαν να αλλοιώσουν τον προσδιορισμό του μελλοντικού κινδύνου λοίμωξης αυτών των ατόμων. Ο διαχωρισμός του ρόλου της προηγούμενης έκθεσης από τυχόν άλλους παράγοντες κινδύνου αποτελεί ένα παράδειγμα του κλασσικού προβλήματος, το οποίο οι επιδημιολόγοι αποκαλούν «σύγχυση». Κι αυτό γίνεται εξωφρενικά δυσκολότερο σήμερα, εξαιτίας της ραγδαίας αλλαγής των συνθηκών της πανδημίας SARS-CoV-2 που εξακολουθεί να εξαπλώνεται.
Παρ’ όλα αυτά, είναι εξαιρετικά σημαντικό να το κατανοήσουμε γρήγορα, όχι μόνο για να υπολογίσουμε την έκταση της ανοσίας της αγέλης, αλλά και για να διαπιστώσουμε εάν κάποιοι άνθρωποι μπορούν να επανενταχθούν με ασφάλεια στην κοινωνία, χωρίς να νοσήσουν ξανά ή να λειτουργήσουν ως φορείς και να μεταδώσουν τον ιό. Στο πλαίσιο αυτό, έχει κρίσιμη σημασία να διαπιστώσουμε πόσο διαρκεί η προστασία.
Με την πάροδο του χρόνου θα αποσαφηνιστούν κι άλλες πτυχές της ανοσίας. Πειραματικά και στατιστικά στοιχεία δείχνουν ότι η λοίμωξη από έναν κορωνοϊό μπορεί να προσφέρει κάποιον βαθμό ανοσίας σε άλλους συγγενείς κορωνοϊούς. Εξακολουθούμε να μην γνωρίζουμε εάν κάποια άτομα κινδυνεύουν περισσότερο ή λιγότερο να νοσήσουν από SARS-CoV-2 εξαιτίας προηγούμενης έκθεσης σε κορωνοϊούς.
Έπειτα υπάρχει το θέμα της ανοσοενίσχυσης: Μέσω διαφόρων μηχανισμών, η ανοσία σε έναν κορωνοϊό μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να επιδεινώσει τη λοίμωξη, αντί να την προλάβει ή να την περιορίσει. Αυτό το προβληματικό φαινόμενο είναι συνηθέστερο σε μια άλλη ομάδα ιών, τους φλαβοϊούς, και μπορεί να εξηγήσει γιατί η χορήγηση ενός εμβολίου ενάντια στον Δάγκειο πυρετό, ο οποίος οφείλεται σε φλαβοϊό, μπορεί ενίοτε να επιδεινώσει την ασθένεια.
Τέτοιοι μηχανισμοί εξακολουθούν να αποτελούν αντικείμενο μελέτης για τους κορωνοϊούς, αλλά η ανησυχία για τον πιθανό ρόλο τους είναι ένα από τα προσκόμματα που έχουν επιβραδύνει την ανάπτυξη πειραματικών εμβολίων ενάντια στον SARS και τον MERS. Η αποτροπή της ανοσοενίσχυσης θα αποτελέσει επίσης μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις που θα κληθούν να αντιμετωπίσουν οι επιστήμονες στην προσπάθειά τους να αναπτύξουν εμβόλια για τη νόσο Covid-19. Τα καλά νέα είναι ότι η έρευνα για τον SARS και τον MERS έχει αρχίσει να αποσαφηνίζει τον τρόπο με τον οποίο λειτουργεί η ανοσοενίσχυση, υποδεικνύοντας τρόπους να παρακαμφθεί, και σήμερα γίνονται εξαιρετικές προσπάθειες για να βρεθεί ένα εμβόλιο ενάντια στη νόσο Covid-19 χρησιμοποιώντας πολλαπλές προσεγγίσεις.
Χρειάζονται περισσότερα επιστημονικά στοιχεία για όλες σχεδόν τις πτυχές αυτού του νέου ιού, αλλά σε αυτή την πανδημία, όπως και στις προηγούμενες, πρέπει να ληφθούν αποφάσεις με τεράστιες συνέπειες προτού υπάρξουν οριστικά δεδομένα. Εξαιτίας της έκτακτης ανάγκης, επισπεύδεται σημαντικά η παραδοσιακή επιστημονική μέθοδος, στο πλαίσιο της οποίας διατυπώνονται ενημερωμένες υποθέσεις που ελέγχονται με πειράματα και προσεκτική επιδημιολογική επιτήρηση. Λόγω της προσοχής του κοινού, οι εργασίες αυτές προβάλλονται περισσότερο απ’ ό,τι συνήθως. Σε αυτές τις δύσκολες συνθήκες, ελπίζω ότι αυτό το άρθρο πολύ σύντομα θα φαντάζει ξεπερασμένο, επειδή θα έχουμε ήδη ανακαλύψει για τον κορωνοϊό πολλά περισσότερα από όσα γνωρίζουμε σήμερα.
Ο Marc Lipsitch είναι καθηγητής στα Τμήματα Επιδημιολογίας και Ανοσολογίας & Μολυσματικών Νοσημάτων της Σχολής Δημόσιας Υγείας Harvard T.H. Chan School of Public Health, ενώ διευθύνει επίσης το Κέντρο Δυναμικής Μολυσματικών Νοσημάτων.
Μετάφραση άρθρου των New York Times που δημοσιεύθηκε εδώ:
